特許：国際公開WO2024/075783
2024年度「旭化成創剤開発技術賞」受賞

ニトロソアミンは、「アミン」と「NOx」が反応して生成される化合物です。この反応を防ぐには、どちらか一方をなくすか、量を減らすことが重要となります。NOxは、医薬品の製造に使われる添加剤に不純物として含まれていることがあり、その量を減らすことでニトロソアミンの生成を抑えられる可能性があります。そこでサワイは、添加剤にアミンを加えて強制的に反応を起こさせ、それぞれの添加剤から生成されるニトロソアミン量を調査しました。添加剤に含まれるNOxのうち、ニトロソアミンの生成に使われるNOxを「反応性NOx」と定義しています。サワイの独自技術NOXANA_®は、この「反応性NOx」のデータベースを活用し、医薬品の設計段階でニトロソアミンを生成しにくい添加剤の選択を可能にします。

NOXANA_®について詳しく見る

原薬自体が「アミン源」となり、ニトロソアミンが生成されるリスクがあります。アミンの中心的な要素は窒素原子です。沢井製薬の品目のうち、窒素を含む有効成分は300成分あり、その構造によってリスクの大きさが異なります。
全成分の測定を順に行っていくのは非効率的です。そこで当社では、原薬中のアミンがニトロソ化反応を起こし、発がん性を示すまでのステップ（条件）に着目。その条件を満たさないものについては「リスクが低い」と考える指標を設定しました。評価指標を用いることでリスクの高いもの、低いものを分類することができるようになり、リスクの高いものから迅速に分析着手を可能にしました。

現在、製薬業界全体でニトロソアミンの自主点検が行われているため、外部の試験機関に委託が集中し、その結果、委託できる品目数や分析研究スケジュールが限定されてしまう状況となっています。そこで沢井製薬では、その懸念を解消すべく自社で分析研究センターを開設しました。当社が蓄積してきたニトロソアミン測定技術を活用し、さらにノウハウを社内に蓄積していくことで、高い技術が求められる分析研究を継続して展開していくことが可能になります。また、分析スケジュールや優先順位に応じた柔軟な対応も出来るようになりました。さらにこの施設を、工場におけるニトロソアミン分析技術者の育成機関としても活用しています。

計画策定からリスク管理措置方針の決定、全体の進捗管理を信頼性保証部門、分析のほか、ニトロソアミンの生成要因を特定する原因究明などの専門知識を要する業務を研究開発部門、商用生産における社内試験体制の構築のほかニトロソアミンの低減策としてNOx除去フィルターの導入などを生産本部と、複数の部署が連携し対策にあたっています。またこれらのほかにも、社内のあらゆる部署が一丸となり、全社をあげてニトロソアミンリスクへ迅速に対応しています。

ニトロソアミンが混入するリスクが確認された製品は、出荷にあたりニトロソアミン混入量を分析・管理していく必要があります。そのため、沢井製薬では外部試験機関への試験委託に加え、自社内でも迅速に試験できる体制の構築を進めています。LC-MS/MS（エルシーマスマス／液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析）装置という、医薬品にごく微量に含まれるニトロソアミンを高分解能・高精度で定量分析する装置を工場の分析部門にも導入し、センターや研究施設以外にも分析体制を構築しました。装置を正しく操作するには高い技術を有する分析技術者が必要になります。そこで神戸分析研究センターでは、工場の品質試験要員を分析研修生として受け入れ人材の育成にも力を入れています。